(На прикладі Rh-сенсибілізації та Rh-конфлікту) Мета заняття: ознайомити
студентів з
сучасними методами ведення вагітності, ускладненої несумісністю крові матері та плоду по еритроцитарних
антигенів на прикладі несумісності за Rh-фактором, а також методи профілактики Rh-сенсибілізації при вагітності Rh ( +) плодом.
Студент повинен знати: вчення про групи крові, які знешкоджують функцію печінки, питання епідеміології з даної проблеми, етіологію ізоіммунізаціі, етіопатогенез гемолітичної хвороби плоду і новонародженого (ГБП і ГБН), питання антенатальної та постнатальної діагностики, різні методи лікування плода та новонародженого , показання до проведення антенатальної та постнатальної профілактики ізоіммунізаціі до Rh-фактору.
Студент повинен вміти: зібрати
анамнез, що стосується ізоіммунізаціі, оцінити дані досліджень (УЗД, кардіомоніторинг,
цифри білірубіну, Нb і Ht новонародженого), вибрати оптимальний термін і метод розродження при різній вираженості ГБП, час амніоцентезу за даними титру антитіл в крові у матері та / або за даними
анамнезу, визначити необхідний обсяг введеного анти D Rh, глобуліну в залежності від
термінів переривання вагітності і від результатів проби Клейхауера-Бетко.
Зміст заняття Ізоіммунізація називають освіту у матері антитіл (АТ) у
відповідь на потрапляння в її кров'яне русло плодових еритроцитарних антигенів (АГ), успадкованих плодом від батька, або чужорідних АГ при гемотрансфузії. Ступінь імунізації залежить від сили АГ і кількості утворилися АТ.
Гемолітична хвороба плоду (ГБП) стан плоду, викликане гемолізом еритроцитів, що характеризується анемією,
жовтяницею і збільшенням числа бластних форм еритроцитів в кров'яному руслі. Водянка плоду - крайня ступінь ГБП. Патофізіологія Еритроцити, з чужорідними АГ на своїй
поверхні, потрапляють в кровотік матер при попередній вагітності та пологах (зазвичай в III періоді пологів) або, що буває набагато рідше, при даній вагітності.
Фактором, що сприяє такого переходу, вважають оперативні акушерські маніпуляції під час вагітності. Результатом такого плодово-материнського кровотечі може стати ізоіммунізація у матері. Трансплацентарний перехід утворюються АТ у кров'яне русло плоду призводить до гемолізу еритроцитів плоду, що, у свою чергу, призводить до
анемії і гіпербілірубінемії. Гібербілірубінемія не надає значного впливу на стан плода, так як, печінка матері бере на себе функцію знешкодження утворюється білірубіну. Гипербилирубинемия стає актуальною проблемою тільки після пологів, чого не можна сказати про анемію. Вплив анемії на стан плода обумовлено тканинною гіпоксією і серцевою недостатністю. За даними розтинів дітей, померлих від ГБП і ГБН, спостерігали
характерну водянку із здуттям живота і вираженим підшкірним набряком. Завжди відзначалася виражена
анемія з переважанням незрілих форм еритроцитів. При розтині виявляли
асцит, надмірно збільшені печінка і селезінку; їх нижні полюси могли досягати гребеня клубової кістки. В обох органах відзначали виражений екстрамедулярних еритропоез, велика кількість еритробластів. Все це призводить до порушення нормальної анатомії. Порожнини серця звичайно розширені і його м'язова стінка гіпертрофована. Уздовж коронарних судин серця можна виявити осередки еритропоезу. Часто виявляється гідроторакс. У легенях виявляють повнокров'я і велике число еритробластів. У нирках може бути виражений еритропоез, але вони зазвичай нормальних розмірів. У косній мозку відзначають поліцитемію.
Характерний вигляд і в плаценти: виражений набряк, збільшення розмірів. Вага її часто досягає 50% від маси плоду. Плацента та оболонки в більшій чи меншій мірі пофарбовані в жовтий колір через жовчних пігментів, що виділяються нирками плоду. У ворсинах хоріона - набряк, стромальних гіперплазія, збільшення кількості капілярів. Незважаючи на добре описану картину
патологічних змін, хронологія
процесу не зовсім ясна. Спочатку вважали, що водянка - це наслідок серцевої недостатності, що розвинулася на тлі важкої анемії і гіперволемії плоду, але зараз стало відомо, що у живонароджених дітей з водянкою не зазначено ні значної шлуночкової недостатності, ні гіперволемії. Більш свіжа точка зору полягає в тому, що асцит у плода - це результат гіпертензії в портальної і пупкової венах через збільшення і анатомічних змін печінки. Внаслідок еритропоезу в печінкової
тканини одночасно розвивається гіпопротеїнемія плоду, як результат печінкової недостатності і нездатності набряклою плаценти забезпечувати нормальний перенесення амінокислот і пептидів. Це, у свою чергу, веде до наростання асциту і подальшого генералізованому набряку. З розробкою методики кордоцентеза стало можливим пролити
світло на деякі особливості патофізіології водянки. Дійсно, у уражених плодів часто виявляють гіпопротеїнемію і гипоальбуминемию, а у плодів з водянкою це - обов'язкова знахідка. Ці дані доводять, що гіпопротеїнемія грає головну роль у генезі водянки плода. Виявлено, що водянка не розвивається до тих пір, поки рівень Hb у плоду не знижується менше 40 г / л. Середній рівень Ht при водянці становить 10,2.
ЕПІДЕМІОЛОГІЯ Анти-D (Rh) імунізація найбільш часта причина ГБП. Частота народження Rh (-) індивідуумів серед білого населення Європи і Америки становить у середньому 15%, серед африканців - 5-8%, серед
американських індіанців менше 3%, у латиноамериканців - 5-10%. Особливо слід відзначити народність басків, серед яких частота Rh (-) індивідуумів перевищує 30%. У монголоїдів Rh (-)
кров практично не зустрічають. Частота Rh (-) індивідуумів у індоєвропейців дорівнює 2%. Імовірність народження в Rh (-)
жінки Rh (+) дитини від Rh (+) чоловіка становить 70%. У жінок білої
раси ймовірності несумісності в шлюбі по D-АГ становить 10%, а у жінок негроїдної раси - 5%. Імовірність ізоіммунізаціі у D (-) жінок після вагітності D (+) плодом становить менше 20%. Завдяки широкому застосуванню D IgА в цілях профілактики, частота D-сенсибілізації значно знизилася порівняно з недалеким минулим. Сьогодні на перше місце в ролі етіологічного чинника ізоіммунізаціі і гемолітичної хвороби новонародженого (ГБН) вийшли інші еритроцитарні АГ (див. таблицю).
АНТИТІЛА, ЗДАТНІ ВИКЛИКАТИ ГЕМОЛОТІЧЕСКУЮ ХВОРОБА * | Система | АГ, що викликають ГБ | Ступінь ГБ |
| CDE | D, c, EC, e | Від легкого до вираженої Від легкого до помірного |
| Lewis | | Доведених випадків ГБН немає |
| I | | Доведених випадків ГБН немає |
| Kell | KK | Від легкого до тяжкого з водянкою плода Від легкої до важкої |
| Duffy | Fya Fyb | Від легкого до тяжкого з водянкою плода Не веде до ГБН |
| Kidd | Jka, Jkb | Від легкого до тяжкого |
| MNSs | M, S, s N | Від легкого до тяжкого Легка |
| Lutheran | Lua, Lub | Легка |
| Diego | Dia, Dib | Від легкого до тяжкого |
| Xg | Xga | Легка |
| P | PP1Pk (Tja) | Від легкого до тяжкого |
| Public | Yta Ytb, Lan, Ge, Jra Ena Coa | Від помірної до важкої Легка Помірна Важка |
| Private | Coa-b, Batty, Becker, Berrens, Evans, Gonzales, Hunt, Jobbins, Rm, Ven, Wrightb Heibel, Radin, Zd Good, Wrighta | Легка Помірна Важка |
* З технічного бюлетеня № 148, 1990, "Ведення ізоіммунізаціі при вагітності" Американського товариства
акушерів і гінекологів. У системі CDE (Rh) антигенів АГ-Е займає, після АГ-D, перше місце за здатністю викликати ГБП. Найбільш часто виявляються АТ, не рахуючи АТ-D, - це АТ проти АГ системи
Lewis. Ці АТ відносять до холодовим агглютининами, переважно з групи IgM. Їх експресія на фетальних еритроцитах виражена незначно, тому вони не викликають ГБП. АТ до
Kell-АГ утворюються у відповідь на трансфузію Kell (-) пацієнтці Kell (+) крові. АТ-Kell можуть бути причиною вираженої ГБП. Близько 90%
населення планети - Kell (-), тому ймовірність ГБП невисока. До більше рідких АГ, здатним викликати ізоіммунізацію і ГБП відносять АГ
Duffy, Kidd, MNSs, Lutheran, Diego, Xg, Public і
Private. Атипові АТ виявляють приблизно у 2% жінок при скринінговому обстеженні. Тільки незначна частина з цих АТ може стати причиною ГБП. У 20-25% всіх випадків вагітності має місце несумісність матері і плоду по системі
АВО (60% всіх випадків ГБН). Тільки в 1% всіх випадків ГБН потрібно заменное
переливання крові. Зазвичай в перші 24 години після пологів у новонароджених - помірна анемія і легка або помірна ступінь гіпербілірубінемії. Несумісність за системою АВО найчастіше відзначають при поєднанні О (I) групи крові матері і А (II) або B (III) групи крові новонародженого.
Ситуація може повторюватися при наступних вагітностях.
ЕТІОЛОГІЯ Ізоіммунізація розвивається у відповідь на плодово-материнська
кровотеча, при якому в кров'яне русло матері потрапляє достатня кількість фетальних еритроцитів, або у відповідь на переливання крові, несумісної з даного АГ. Імовірність ізоіммунізаціі прямо пропорційна кількості несумісної крові, що потрапила в кров'яне русло матері. Необхідною мінімальною кількістю крові, здатним викликати D-ізоіммунізацію, вважають 0,1 мл.
ЗАХВОРЮВАНІСТЬ І СМЕРТНІСТЬ Тяжкість ГБП при наступних вагітностях звичайно зростає. Картина гемолізу і водянки плода зазвичай розгортається в тому ж терміні, що і при попередній вагітності або й раніше. Виживання плодів і новонароджених в сучасних умовах становить більше 80%, завдяки впровадженню в клінічну практику сучасних технологій трансфузії та інтенсивного ведення новонароджених. Материнська захворюваність і смертність не відрізняється від рівня в загальній
популяції вагітних.
ДІАГНОСТИКА Анамнез Наявність в
анамнезі мертвонароджень у поєднанні з водянкою плода або народження живого плоду з ознаками водянки вимагає проведення
відповідного імунологічного
обстеження при даній вагітності. Причини неадекватною анти Rh-профілактики при попередній вагітності можуть бути наступні: - не було відомостей про Rh-приналежності жінки на ранніх етапах вагітності при загрозливому аборті з
кровотечею; - D Ig або не призначався або не був введений своєчасно; - ст. введена доза D Ig виявилася недостатньою; - жінка відмовилася від введення їй D Ig (на релігійному грунті або з інших причин); - у вагітної, її дитини або чоловіка неправильно визначена Rh приналежність. Якщо виявлено Du приналежність крові, вагітну слід вести як D (+).
Огляд При фізикальному дослідженні може звернути на себе увагу лише невідповідність висоти дна матки терміну вагітності із-за можливого багатоводдя. При УЗД можна також виявити інші ознаки ГБП.
Основні етапи діагностичного процесу - Необхідно пренатальне визначення групи крові та скринінг на АТ, здатні викликати ГБП. Потім слід визначити групу крові та Rh приналежність у чоловіка (статевого партнера), а також, по можливості, його генотип (
гетеро-, гомозиготність). При неможливості проведення цього дослідження слід вважати, що батько дитини - Rh (+). - Якщо вагітна сенсибілізірована до інших АГ (не Rh-АГ), її вагітність слід вести за тією ж схемою, що і при D-ізоіммунізаціі. Винятком будуть лише випадки Kell-ізоіммунізаціі, тому що результати спектрофотометрії слабо корелюють з важкістю анемії плода. Випадки Kell-ізоіммунізаціі вимагають від лікаря більш агресивного ведення вагітності. - Титр сироваткових АТ у матері: o при титрі <1:16 у жінки, імунізованих при даній вагітності, ризик розвитку ГБП невисокий. Ризик розвитку ГБП при наступних вагітностях при даному титрі АТ зростає. Критичні рівні титру АТ по інших систем еритроцитарних АГ не так чітко визначені. o після 16-18 тижнів вагітності титр АТ слід визначати через кожні 2-4 тижні. Сироватку, що залишилася від попереднього тесту, слід зберігати в якості контролю. Це дозволяє підвищити точність тесту. Проведення амніоцентезу виключає необхідність повторного
тестування на титр АТ. - УЗД дозволяє точно діагностувати ступінь ураження плода при вираженій формі ГБП. При легкому або помірному ступені ГБП
характерних ультразвукових ознак можна не виявити: o у вагітних з титром АТ (1:4, 1:8) буває достатнім проведення повторного УЗД для підтвердження задовільного
стану плода (імовірність розвитку водянки або багатоводдя невисока). o у вагітних з більш високим титром АТ і сенсибілізованих при попередній вагітності стеження за станом плоду полягає в поєднанні УЗД з спектрофотометрією навколоплідних вод на? OD450. При помірній або тяжкій формі ГБП може
мати місце багатоводдя, гідроперикард і кардіомегалія. При важкій формі ГБП УЗД застосовують у динаміці для стеження за змінами в стані плода, за наростанням або зникненням ознак ГБП. До
ультразвуковим маркерами ГБП відносять: - потовщення плаценти до> 50 мм при помірній або тяжкій формі ГБП. структура плаценти - гомогенна; - багатоводдя (індекс амніотичної рідини (ІАЖ)> 24) при легкій і помірній формі ГБП нехарактерно. Поєднання багатоводдя та водянки говорить про несприятливий прогноз; - гідроперикард - один з найбільш ранніх ознак ГБП; - збільшення розмірів серця супроводжує наростання серцевої недостатності при важкій формі ГБП. При відношенні діаметра серця до діаметра грудної клітки більше 0,5 правомочний діагноз кардиомегалии; - виявлення асциту свідчить про наявність вираженої ступеня ГБП; - гепатоспленомегалія розвивається внаслідок посиленого екстрамедулярного еритропоезу; - набряк підшкірно-жирової клітковини, особливо виражений на голівці плоду. - Дослідження навколоплідних вод сприяє уточненню ступеня ураження плода. Продуктом розпаду фетальних еритроцитів є білірубін.
Він виділяється нирками та легенями плода, потрапляючи в навколоплідну середовище і просочуючи плодові оболонки. У 1961 році
Liley вказав на високу ступінь кореляції між рівнем білірубіну в навколоплідних водах і результатом для плоду. Отриману при амниоцентезе рідина досліджують методом спектрофотометрії, визначаючи ступінь поглинання на хвилі 450 нм (? OD450), порівнюючи отримані результати з нормативною шкалою Liley. Точність аналізу знижується при попаданні в навколоплідні води меконію або крові. Для усунення цього артефакту застосовують попередню обробку амніотичної рідини хлороформом. Графік Liley досить
інформативний при проведенні тесту після 26 тижнів вагітності. - Ще більш точну інформацію про стан плода може дати безпосереднє дослідження фетальної крові, отриманої при кордоцентезе. Це дозволяє, зокрема, визначити Rh приналежність крові плоду. Якщо плід виявляється D (-), подальше проведення комплексного дослідження не потрібно. Ще більш перспективним є застосування методу полімеразної ланцюгової реакції (ПЛР)
з тією ж метою - визначення Rh (D) статусу плоду, тому що відпадає необхідність проводити таке складне і потенційно небезпечне дослідження як кордоцентез.
Диференціальний діагноз При виявленні водянки плода при проведенні УЗД, можна припустити ГБП внаслідок D-ізоіммунізаціі, або внаслідок деяких інших причин. При відсутності АТ до еритроцитарних АГ застосовують термін
неімунних водянка плоду (НІВП). Частота НІВП становить 1:2500-3500 пологів. У 25% випадків причини НІВП -
хромосомні аномалії плоду, у 18% всіх випадків -
множинні вади розвитку плода (найчастіше вади серця). Серцева аритмія у плоду (наприклад, суправентрикулярна аритмія) також може служити причиною НІВП.
ТАКТИКА ВЕДЕННЯ У вагітної з не ускладненим акушерським
анамнезом і титром АТ> 1:16, виявленим до 26 тижнів вагітності, показаний амніоцентез з подальшою спектрофотометрією. Якщо? OD450
відповідає I зоні по Liley, це свідчить про те, що плід або Rh (-) або є слабка ступінь ГБП. Рівень? OD450,
відповідний середині II зони
по Liley, вказує на ймовірність середньої або важкої форми ГБП. У цій ситуації зазвичай показано дострокове родорозрішення. Остаточне рішення приймають після визначення зрілості легенів плода, "біофізичного профілю", проведення КТГ, отримання даних про наростання рівня білірубіну, обліку даних акушерського анамнезу, визначення стану шийки матки за шкалою Бішопа (Хечінашвілі). При? OD450 = верхній частині II зони потрібне проведення кордоцентеза або повторний амніоцентез через один тиждень. При? OD450 = III зоні або виявленні водянки плода при УЗД потрібно або
екстрене розродження або внутрішньоматкова гемотрансфузія плоду. План ведення залежить від терміну вагітності, стану плода та рівня неонатальної служби в даній установі. У пацієнтки з обтяженим акушерським анамнезом або титром АТ> 1:16 в терміні до 26 тижнів - потрібно УЗД. Для вирішення питання про подальше ведення вагітності - консультація перинатології. При виявленні важкого ураження плода показаний кордоцентез для визначення Ht і антигенного статусу плода, особливо, якщо батько гетерозиготен з даного АГ. При виявленні анемії може бути проведена внутрішньоматкова інтраваскулярний гемотрансфузія плоду вже при первинному кордоцентезе. При відсутності анемії подальша тактика ведення вагітності буде залежати від акушерського анамнезу і даних УЗД. При вираженій анемії, виявленої в II і III триместрах вагітності, показана внутрішньоматкова гемотрансфузія. Інтраперітонеальная або інтраваскулярний трансфузії може знадобитися навіть в 18 тижнів вагітності. Застосування інтраваскулярний трансфузії значно підвищило рівень виживання у важко уражених плодів (до 86,1%).
ПРОФІЛАКТИКА D-Ізоіммунізація -
Для зниження перинатальної захворюваності та смертності від ГБП слід виділяти серед вагітних групи ризику і правильно здійснювати програму по анти-D-профілактиці. -
При кожній вагітності слід пренатально визначати АВО та Rh приналежність. В D (-) вагітних з негативним тестом на АТ скринінгове дослідження на АТ повторюють в 28 тижнів вагітності. Вагітним з негативним тестом на АТ в 28 тижнів показано планове призначення D Ig. - Після абортів (штучних і мимовільних) та позаматкової вагітності вірогідність D-сенсибілізації складає в середньому 4 - 5%. Необхідна доза D Ig до 13 тижнів становить 50 мг, а при більш пізніх строках - 300 мг. Імуноглобулін слід ввести в перші 72 години після передбачуваного плодово-материнського кровотечі. - Біопсія ворсин хоріона може стати причиною материнсько-плодового кровотечі, тому при цьому також показано призначення 50 мг D Ig. -
Амніоцентез також може стати причиною D-сенсибілізації. При його проведенні у D (-) несенсибілізованих вагітних застосовують
стандартну дозу D Ig (300 мг), якщо перед цим D-профілактика не проводилася. Але це не виключає необхідність проводити післяпологову профілактику. Якщо розродження припускають в найближчі 48 годин після амніоцентезу, профілактику можна провести після пологів, тобто після визначення Rh належності новонародженого. При народженні Rh (+) дитину в перші 21 день від введення D Ig у породіллі слід провести непряму реакцію Кумбса.
Позитивний тест говорить про достатню кількість АТ в кровоносному руслі. Якщо тест негативний і якщо в пологах передбачалося масивне плодово-материнська кровотеча, слід вводити додаткову дозу D Ig. Іноді у немовляти може бути позитивна пряма реакція Кумбса через трансплацентарного проникнення Rh Ig. -
При кордоцентезе у D (-) несенсибілізовані вагітної слід визначити Rh приналежність плоду. Якщо плід D (+) або визначити Rh приналежність не вдалося, матері вводять 300 мг D Ig. -
При матковій кровотечі у D (-) несенсибілізовані вагітної необхідне введення D Ig. Для визначення величини плодово-материнського кровотечі проводять пробу Kleihauer-Betke або Rosette. Якщо у кров'яне русло матері потрапило більше 15 мл фетальних еритроцитів, потрібне введення додаткової кількості D Ig. Показано проведення непрямої реакції Кумбса через 72 години після введення Ig для виявлення вільного D Ig. 20 мг D Ig нейтралізують приблизно 1 мл D (+) еритроцитів (тобто 300 мг D Ig достатньо для нейтралізації 15 мл плодових еритроцитів). Показання до проведення тесту: o відшарування плаценти; o
передлежання плаценти; o внутрішньоматкові втручання (наприклад, розродження другого плоду при багатоплідності); o ручне відділення плаценти. Найчастішою причиною D-ізоіммунізаціі є самі пологи. При народженні D (+) або DU (+) плода у D (-) несенсибілізовані жінки потрібно призначення D Ig. Якщо Rh приналежність матері вперше визначають тільки в пологах, то при попаданні фетальних еритроцитів у кров'яне русло матері можна помилково визначити Rh приналежність як DU (+). Таким жінкам слід призначати D Ig. -
При гемотрансфузіях слід завжди перевіряти донорську
кров на D статус. D-АГ зустрічається тільки на мембрані еритроцитів, тому теоретично переливання плазми не може викликати D-імунізацію. Однак, тромбоцити і гранулоцити теоретично можуть містити домішка еритроцитів. Якщо, помилково, все ж було введено D-АГ, слід пам'ятати, що для блокування 1 мл D (+) еритромаси потрібно 20 мл D Ig. -
Ризик ВІЛ-інфікування при введенні D Ig мізерний, тому що з 1985 року всі продукти, приготовлені з крові, перевіряють на ВІЛ антиген.
Процес, що використовується для приготування D Ig, надійно елімінує ВІЛ антиген.
Контрольні питання: 1. Зв'язок меду гемолізом і білірубінемією. 2. Що необхідно мати для визначення групи крові? 3. Де відбувається знешкодження непрямого білірубіну, і яким чином? 4. Може бути у дитини 0 (I) група крові якщо у батька і матері дитини В (III) група крові? 5. У чому різниця між гемосорбцією і плазмаферезом? 6. Чим можна пояснити
фізіологічну жовтяницю у новонародженого? 7. Три форми гемолітичної хвороби новонародженого. 8. Що можна сказати про групу крові людини, якщо аглютинація відбулася у всіх чотирьох
стандартних сироватках (за системою АВ0). 9. На чому заснована проба Клейхауера-Бетко? 10. Чому імуноглобулін класу G може проникати через плаценту? 11. Яка мета внутрішньоутробної гемотрансфузії плоду? 12. Кому, коли, як і з якою метою вводять анти D Rho імуноглобулін? 13. Яку дозу анти D Rho імуноглобуліну слід застосувати при попаданні в кровотік матері 20 мл крові плоду? 14. Чи є постнатальна профілактика
100% ефективною? Якщо ні, то чому? 15. З якого терміну вагітності при аборті необхідно проводити Rh-профілактику? 16. При якому способі штучного переривання вагітності більше вірогідність імунізації (при кюретажі або вакуумекскохлеаціі)? 17. Поясніть термін "ядерна жовтяниця". 18.
Кров якої групи можна застосовувати для внутрішньоутробної трансфузії плоду при Rh-конфлікті? 19. На чому заснований ефект фототерапії? 20. Сенс застосування фенобарбіталу або зиксорин при ГБН?
Завдання № 1 першовагітних 24 років звернулася в жіночу консультацію при терміні вагітності 12 тижнів. Група крові - А (II), Rh (-) (паспортні дані). Обстеження? Тактика лікаря?
Завдання № 2 повторновагітних 32 років спрямована у відділення патології вагітних з діагнозом: вагітність 35-36 тижнів. Резус-конфліктна вагітність (титр АТ 1:32). Тактика лікарів стаціонару?
